Jurulatih baru Chile, Marcelo Bielsa memanggil Isla ketika berusia 19 tahun pada September 2007 untuk perlawanan persahabatan menentang Switzerland. Beliau juga dipanggil pada perlawanan persahabatan seterusnya menentang Israel. Beliau membuat debut untuk Chile pada Mac 2009 ketika perlawanan kelayakan Piala Dunia FIFA 2010 menenntang Peru. Isla dibuang padang pada 33 minit perlawanan selepas dilayangkan kad kuning kedua menentang Uruguay. Beliau juga bermain kesemua perlawanna Chile di Piala Dunia 2010.

Beliau bermain 3 daripada 4 perlawanan di Copa América 2011 dan juga bermain 13 daripada 16 perlawanan pada kempen kelayakan Piala Dunia 2014. Beliau juga bermain kesemua perlawanan Chile di Piala Dunia 2014 di Brazil.

Gol antarabangsa